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儿童流感疫苗应用现状与最新成果

来源:原创论文网 添加时间:2019-11-26

  摘    要: 流感是由流感病毒感染引起的呼吸道传染病,严重威胁人类的健康及发展,5岁以下儿童及65岁以上老年人是其易感人群,尤其在校学龄儿童在流感流行季具有较高的感染率,从而引发缺课及家长缺勤等社会负担。疫苗接种是预防流感发生的有效途径,目前,儿童主要使用的流感疫苗有流感病毒裂解疫苗、亚单位疫苗(仅含病毒HA和NA蛋白)、减毒活疫苗、含佐剂流感疫苗。本文主要对鸡胚基质流感疫苗、细胞基质流感疫苗、佐剂流感疫苗在儿童中的应用情况,以及处于临床试验中通用流感疫苗和复制缺陷型流感病毒疫苗的重大进展及其可能在儿童的应用前景作一综述。

  关键词: 流感疫苗; 儿童; 应用; 进展;

  Abstract: Influenza is a highly infectious respiratory infectious disease,which poses a serious threat to public health.The children at ages of less than 5 years and the old peoples at ages of more than 65 years are susceptible to influenza.Especially,high infection rate of influenza in children at school age in epidemic seasons usually results in social burden such as absence from school or duty. Vaccination is an effective measure to prevent influenza. At present,the influenza vaccines used for children mainly include split virion vaccine,subunit vaccine(containing only HA and NA of virus),live attenuated vaccine and adjuvant-containing vaccine. The paper reviews the applications of chick embryo-based,cellbased and adjuvant-containing influenza vaccines in children as well as the great progress in general influenza vaccine and replication-deficient influenza virus vaccine in clinical trials and their potential applications in children.

  Keyword: Influenza vaccine; Children; Application; Progress;

  流感是由流感病毒感染引起的呼吸道传染病,对人类的健康及发展带来持续性的威胁。目前,临床上缺乏特异性治疗流感的药物,疫苗是公认的预防控制流感病毒感染及其相关疾病的最有效手段;流感相关的住院及死亡主要发生在5岁以下儿童及65岁以上老年人,流感流行季儿童通常是发病率最高的群体[1]。

  血清学研究表明,绝大多数儿童在6岁之前至少发生过1次流感病毒的感染[2],每年约有20%~30%的儿童感染,在流行季甚至可达50%[3,4]。尤其在学校的学龄儿童更易遭受流感的伤害,中国每年流感暴发疫情绝大部分集中在学校和托幼机构[1],引起大量的学龄儿童缺课和父母缺勤[5]。因此,提高儿童流感疫苗接种率具有极大的公共卫生意义。

  1、 病原学基础

  流感病毒属正黏科,是单股、负链、分节段、有包膜的RNA病毒。根据病毒内部核蛋白和基质蛋白,目前可分为4型(甲、乙、丙、丁型)。对人类造成伤害的主要是甲型和乙型流感病毒。甲型流感病毒是引起流感大流行和流感相关重症的最主要病原体,与甲型比较,传统观点认为乙型流感病毒引起的疾病症状较轻微,主要为孤立病例或群发病例,但已有证据表明,乙型流感病毒引起了与甲型一样严重的症状和复杂的并发症,且在封闭的社区能引起局部流行[6,7]。根据病毒表面血凝素(hemagglutinin,HA)及核蛋白(nearuminidase,NA)的蛋白结构和基因特性的差异,可将甲型流感病毒分为多个亚型。目前,共发现18个HA(H1~H18)和11个NA(N1~N11)亚型。
 

儿童流感疫苗应用现状与最新成果
 

  目前研究表明,流感病毒的变化具有不可预测性[8],其在复制过程中缺乏RNA校正酶的参与,致使其突变率较高;且流感病毒基因组分节段的特性允许不同型别和亚型的病毒同时感染细胞时发生基因重配[9]。变异后的病毒可再次感染先前已获得免疫的宿主,使人群普遍易感,导致流感的反复流行[10]。另外,目前全球范围内使用的流感疫苗主要是源于鸡胚,与体外培养的细胞传代相比,流感病毒似乎更频繁地在受体结合位点附近发生变异,并在鸡胚传代时被选择,这可能会影响疫苗的效力[11,12]。

  2、 流感疫苗在儿童中的应用

  目前,儿童主要使用的流感疫苗有流感病毒裂解疫苗、亚单位疫苗(仅含病毒HA和NA蛋白)、减毒活疫苗、含佐剂流感疫苗。流感疫苗一般不用于6月龄以下的婴儿,该群体可通过母亲孕期接种和婴儿的家庭成员接种来间接的得到保护,且有证据显示,7月龄后流感感染率有一定的升高[13]。多项研究表明,学龄儿童中乙型流感的感染较普遍[14,15,16],自2002年以来,乙型流感Yamagata系和Victoria系同时流行[17],因此包括两种乙型毒株的四价流感疫苗对儿童的预防作用更佳。目前美国已上市的流感疫苗种类较全,因此将美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准儿童可使用的四价流感疫苗进行汇总[18],见表1。

  表1 FDA批准上市儿童可用的四价流感疫苗信息汇总(截止至2019年3月20日)
表1 FDA批准上市儿童可用的四价流感疫苗信息汇总(截止至2019年3月20日)

  注:2剂接种至少间隔1个月。

  2.1、 鸡胚基质流感疫苗

  2.1.1、 灭活流感疫苗

  据文献报道,与安慰剂相比,灭活疫苗可使2~16岁儿童流感发病风险从30%下降至11%(高确定性证据),将流感样疾病的风险从28%降至20%(中等程度证据)[19]。灭活流感疫苗是最常及使用频率最高的流感疫苗[20],FDA批准的6种儿童用四价流感疫苗中有5种是经灭活处理的。传统灭活流感疫苗的分类主要有全病毒、裂解和亚单位流感疫苗,其差别主要在于纯化的程度不同。全病毒灭活苗由于所含成分多和复杂,导致其副作用更大,只推荐成人使用;从全病毒裂解纯化后得到的裂解疫苗(包含HA、NA和部分基质蛋白和核蛋白)和进一步纯化后得到的亚单位疫苗(只包含HA、NA蛋白)更加适合儿童使用[21]。且国内研究表明,裂解疫苗和亚单位疫苗的免疫原性相差不大,且亚单位疫苗有更低的发热率[22]。

  提高疫苗接种覆盖率是预防流感的主要手段,在儿童及其监护人的目标疫苗不足时,医生和疫苗接种专业人员应及时建议接种当前有现货的疫苗。灭活疫苗的一个较大优势是杜绝了流感病毒回复突变的可能,但其缺点是注射部位疼痛、红肿等局部反应率较高,这在儿童人群是难以忽略的[23]。有研究显示,儿童及其家长更倾向于使用无疼痛的减毒活疫苗[24]。中国目前批准上市的灭活流感疫苗有三价及四价两种。

  2.1.2、 减毒流感疫苗

  减毒活疫苗能够将3~16岁儿童感染流感的风险从18%降至4%(中等程度证据),将流感样疾病的风险从17%降至12%(证据等级有限)[19]。减毒疫苗的病毒是通过冷适应而得到的毒株,其模仿了自然感染的过程,能带来更好的黏膜免疫及细胞免疫[25]。该病毒在机制上的特点为在高温条件下(37或39℃)的复制能力有限而在较低温度时(25~33℃)具有有效的复制能力,从而使该毒株能够有效地在较冷的人类上呼吸道复制,同时避免病毒在较热的下呼吸道复制[26,27]。成功筛选疫苗株的冷适应、温度敏感和减毒特性3个表型是由3个不同病毒片段(PB2、PB1和NP)的5个突变赋予,不可能恢复毒力,因此使减毒苗具有高安全性,长期的临床使用数据证明了其安全性[23,26,28]。

  目前关于其减毒的机制尚未明确[29,30],且鼻腔给药的方式可能导致病毒侵入嗅球(端脑皮质的一部分)[31],因此,有研究对比了舌下给药和鼻内喷雾给药的两种方式,认为舌下给药的方式在对抗病毒感染方面是与鼻内给药等效的[32]。在过去连续的几个流行季里,四价减毒苗在儿童中表现出了较低的保护率(2013~2014流行季保护效果为18%、2014~2015流行季为28%、2015~2016流行季为48%)[33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46],因此,美国免疫实践咨询委员会(Advisory Committee for Immunization Practices,ACIP)停止了其在2016~2017和2017~2018年流行季的使用[37,38],2018~2019年流行季才再次被推荐可以使用[39]。关于其有效性下降的原因尚无确定,可能是基因发生突变从而使疫苗的p H稳定性变差[40]、相比于三价新增加的一个乙型株干扰了甲型株H1N1的复制[41]、疫苗中高含量有缺陷的干扰性病毒颗粒破坏了呼吸道中病毒的复制[42]等其他因素[23]。

  传统冷适应得到减毒株方法的另一个缺点是对新发病毒株的快速反应能力较弱,无法及时提供合适的疫苗。因此,以反向遗传学为代表构建减毒株的办法成为新的希望。不仅可提高人类对流感病毒生物学特性的了解,还可促进对病毒基因组复制和基因转录、发病机制或病毒与宿主相互作用机制的认识[43]。目前已发展出几种基于质粒的反向遗传学方法来产生重组流感病毒[44],中国目前尚无获批的减毒活疫苗可用。

  2.2、 细胞基质流感疫苗

  传统的流感疫苗为鸡胚源,数十亿剂次的鸡胚基质流感疫苗在人类中的应用证实了其具有良好的安全性和有效性[45],但由于来源有限及难以扩大生产规模,难以应对流感大流行或应急需要。许多证据表明,细胞基质的流感疫苗优于常规鸡胚基质的流感疫苗,主要表现在能引起机体更高的免疫应答、交叉保护能力更强、产量更高等[45,46,47]。细胞基质流感疫苗FluCelVax(MDCK细胞)2016年在美国获批使用,使用年龄为≥4岁;于2018年10月于欧洲获批,在欧洲获批使用的年龄段为≥9岁,但由于上市时间过短,尚难以评价其有效性。对于细胞基质流感疫苗的普遍担忧是其致瘤性问题,以MDCK细胞为基质的流感疫苗在2007年就已在欧洲推出,由于完整的MDCK细胞在裂齿动物中显示出了致瘤性。尽管在疫苗的生产工艺中已完全祛除了完整细胞,且欧洲监管机构对这个产品的安全性发表了积极意见,但市场对这种疫苗尚未得到完全认可,导致其随后退出了欧洲市场[48,49]。细胞基质流感疫苗的另一个问题是上市审批过程存在较多障碍,2001年荷兰首次批准了一种细胞基质流感疫苗,中间有多种细胞流感疫苗获批[50],但直到2016年后才开始较大规模的使用。目前,在中国尚未批准细胞基质相关流感疫苗上市。

  2.3、 含佐剂流感疫苗

  目前,应用于流感疫苗的有两种水包油形式的佐剂,即MF-59和AS-03,其中MF-59佐剂在人体的应用已超过30年[51],其安全性良好。佐剂的应用能够在增加免疫原性的同时减少每剂疫苗里抗原含量,这对提高保护效果和缓解疫苗不足均有重要意义,且有研究表明,其在儿童体内能产生更高的免疫应答水平[52]。其缺点是会增加注射部位疼痛和儿童发烧的几率[53]。近10年来,大量临床试验关注佐剂在儿童人群的使用[54,55,56],目前获批在儿童使用的含佐剂流感疫苗仅有针对H5N1毒株的单价疫苗,于2013年在美国首次获批上市[57],该疫苗采用的是AS-03佐剂。目前尚无研究表明AS-03和MF-59两种佐剂之间的优劣,但由于专利限制,其推广应用需要较长时间。

  3、 临床试验中取得重大进展可能用于儿童的新疫苗

  3.1、通用流感疫苗

  由于流感病毒的强传染性、高变异性和难以准确预测性的特点,研发对所有型和亚型流感病毒均有保护能力的通用疫苗成为一种必然的选择。对通用疫苗的一般要求是其能产生广泛的中和性抗体。现有的季节性流感疫苗主要通过引起机体对HA蛋白球形头部的应答来产生中和性保护作用[58],其机制为抗体通过与HA蛋白的结合来防止病毒与宿主细胞表面的唾液酸受体结合[59]。由于病毒变异后HA头部蛋白也发生变化,原本形成的保护效应不再起作用。据此,寻找HA蛋白结构中高度保守区,使其成为广谱保护的靶点是一种有效的研究方向[60];另一个方向是从NA蛋白着手,NA蛋白的是一种分解唾液酸的功能性酶,在感染过程中支持子代病毒的释放,针对NA蛋白酶的活性作为靶点是一种较好的思路[61];第三种方向是针对病毒表面基质蛋白M2,M2蛋白在病毒的感染和释放中均发挥着重要作用,且其在多个流感毒株中是高度保守的,能够引起广泛的交叉保护作用[62,63]。

  近年来通用流感取得了较大的进展。BiondVax公司开发包含9个保守表位(HA、NP、M1等)的Multimeric-001首次在人体的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中表现出良好的耐受和免疫应答[64],该疫苗的Ⅲ期临床试验也正在进行中(NCT03450915)。英国hVIVO公司开发的含NP、M1和M2蛋白通用疫苗FLU-v在Ⅰ和Ⅱ期临床试验中也展示了较好的结果[65,66],其Ⅲ期临床也即将展开。这两种进展较大的疫苗的志愿者是18岁以上人群,但随着技术的成熟,有望成为一种可应用于儿童的流感疫苗。

  3.2、 病毒样颗粒流感疫苗

  流感病毒样颗粒(influenza virus like particle,VLP)疫苗相比于传统的鸡胚疫苗的优势是规模化生产时所需时间更短,且对无疫苗接种史的动物表现出更强的免疫原性[67,68]。VLP是由表达病毒结构蛋白的细胞中的自组装蛋白形成的,其特点是包含许多形态和结构与病毒相似,但不含传染性基因组物质的生物颗粒,因此被认为是安全的疫苗平台[69],目前经该平台生产的疫苗有HBV和HPV疫苗。复制缺陷型病毒疫苗属于该类无法在细胞内产生感染性颗粒的疫苗[70]。2019年3月,美国Altimmune公司发布信息称该公司研发的新型鼻喷式NasoVAX流感疫苗的Ⅱ期临床试验延伸研究数据显示,其免疫持久性优于传统疫苗,但就其临床试验设计方案(NCT03760549),此次研究样本量只有8人,因此其样本代表性尚需进一步讨论。

  4、 提升儿童流感疫苗接种率及满意度的探索

  要提高疫苗的覆盖率除了优化产品外,还要提高目标人群对该产品的认识及可接受度。有研究表明,向监护人和儿童推荐疫苗接种可显着提高接种率[71],从而较好地保护儿童[72],因此疾控中心和医院医护人员应加强疫苗接种的宣传。给药方式上,家长和儿童往往更倾向于无痛的鼻腔喷雾给药[24],表明目前占据多数的注射给药方式是降低流感疫苗接种率的因素之一。

  5、 展望

  流感疫苗在中国属于二类疫苗,只有部分地区(如北京等发达地区)的部分人群(60岁以上老年人或在校中小学生)才能免费进行接种。目前批准上市的流感疫苗仅有两种,分别是灭活的三价和四价疫苗,其中四价获批年龄为36月龄以上,且只有一家公司生产销售该产品,产能严重不足,发展高效、高产及能供儿童使用的流感疫苗已迫在眉睫。另外,提升流感疫苗的覆盖率仍是当前的主要任务之一,四价疫苗应优先接种学龄儿童,家长及家庭其他成员也应及时得到流感疫苗接种推荐或通知。

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