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妊娠期肝内胆汁淤积症对新生儿的影响研究

作者:原创论文网 时间:2018-10-08 13:37 加入收藏

  妊娠期肝内胆汁淤积症 (ICP) 是妊娠特有的疾病, 其主要特点是在妊娠中、晚期, 孕妇出现难以解释的皮肤瘙痒, 伴胆汁酸和 (或) 胆红素、转氨酶的升高, 而分娩后瘙痒症状明显好转至消失, 且生化异常指标恢复正常[1].大量研究显示ICP的主要危害是增加流产、早产、羊水胎粪污染、胎儿窘迫及围生儿死亡率。研究[2]认为, 急性缺氧、胆汁酸及胆红素的毒性作用是引起胎儿预后不良的最重要因素。近年来, ICP的发病率及围产期并发症呈上升趋势。现有临床研究多数致力于ICP不良妊娠结局、病因学以及发病机制等方面, 对出生后新生儿疾病情况的影响研究较少, 本文将针对ICP对新生儿疾病的影响做一综述。
 

新生儿

  
  1、ICP与早产儿
  
  目前大量研究显示ICP可增加早产率, 尤其是重型ICP.有学者[3]研究发现ICP孕妇体内胆汁酸水平升高导致类固醇物质代谢障碍, 胎盘产生的大量16α羟基脱氢表雄酮无法转变为惰性的雌三醇, 而只能转变为活性较大的雌二醇, 使子宫的敏感性增加, 引发早产。研究[4]表明ICP患者高水平的总胆汁酸 (TBA) 可引起胎盘滋养层、蜕膜及胎膜等上调催产素及其受体水平, 并通过上调环氧合酶2 (COX-2) mRNA的表达使胎盘分泌前列腺素 (PGs) 增加, 从而增加子宫肌层对催产素的敏感性, 引发早产;在长时间高浓度胆汁酸作用下, 子宫肌纤维细胞膜稳定性降低, 有利于Ca2+释放及内流, 使子宫肌纤维对催产素反应性增高, 引起早产的发生;也有学者[5]报道ICP时胎盘一氧化氮的合成减少, 使子宫平滑肌敏感性增加, 引发早产。上述原因均可诱发ICP孕妇早产, 且其发生时不是单独作用的, 而是同时发生, 各种机制之间可能存在相互促进作用, 更增加了ICP孕妇的早产率。ICP孕妇的早产率增加, 其所分娩的新生儿中早产儿的比例必然增加, 而早产儿各器官发育不成熟, 免疫力低下, 患病率及死亡率极高, 给家庭及社会均可带来不良影响。
  
  2、ICP与低出生体质量儿
  
  韦懿芸等[6]通过临床分析发现ICP组的低体质量出生儿发生率明显高于对照组。笔者[7]曾对ICP组与正常对照组孕妇新生儿情况比较显示ICP组新生儿低出生体质量儿比例明显高于正常对照组。由此可见ICP可引起胎儿生长受限。ICP孕妇体内高胆酸水平打破了孕妇与胎儿间的胆酸平衡, 此平衡的打破不仅胎儿胆酸不能向孕妇体内转运, 反而孕妇血清中高水平胆酸可以通过胎盘进入胎儿体内, 从而使胎儿血液和羊水中胆酸水平升高。高浓度的胆汁酸可使胎盘绒毛表面血管及脐血管痉挛, 血管阻力增加, 从而导致胎儿循环血流量下降以及营养物质供给交换减少, 使胎儿生长受限[8], 而且早发型ICP患者体内的生长因子会受到破坏, 进一步抑制胎儿的生长[9].C.T.Erel等[10]认为由于ICP患者体内微量元素和某些生长因子改变使患者对脂肪类以及脂溶性维生素吸收障碍, 因此ICP患者易发生胎儿生长受限。程贤鹏等[11]研究结果提示ICP孕妇的胎儿存在胰岛素分泌不足, 胰高糖素分泌增多, 胰岛素/胰高糖素比值下降, 胎儿机体代谢处于分解代谢状态, 从而影响胎儿生长发育, 使胎儿出生体质量降低。
  
  3、ICP与呼吸系统疾病
  
  3.1 ICP与新生儿窒息
  
  有研究[12]发现ICP患者脐静脉血高胆酸状态可能损伤脐静脉内皮细胞, 造成脐静脉内皮细胞分泌的舒血管物质表达下调和缩血管物质表达上调, 并且这种失衡随胆酸水平升高进一步加剧, 可引起脐血管以及胎盘血管的同步收缩而导致胎儿急性缺氧。ICP孕妇体内胆汁酸、一氧化氮及内皮素等多种因子损害可致胎盘滋养细胞肿胀数量增多, 引起绒毛基质水肿, 绒毛间隙减小, 加之胆汁淤积可致胎盘的游离绒毛静脉血管收缩, 血管收缩血流阻力增加、胎盘灌注不足, 导致胎儿宫内缺氧[13].且胆汁酸可引起胎盘细胞凋亡, 胆汁酸及其衍生物可以通过调节bax、bcl-2等基因的表达水平, 从而促进细胞凋亡, 也可以激活Fas受体直接导致细胞凋亡或诱导合体滋养细胞凋亡, 导致胎盘功能减退, 供氧不足, 从而发生胎儿窘迫[14].既往研究[15]发现, 当ICP母亲血液TBA浓度≥20mmol/L, 分娩时胎儿易出现胎粪排出。孕产妇胆汁的胆盐分泌不足, 同时孕产妇胎儿血清胆汁酸浓度增高, 可刺激胎儿结肠机械运动增加, 加之ICP时脐血管及胎盘功能减退, 导致胎儿供氧不足, 缺氧导致胎儿肛门松弛, 引起胎粪排出, 胎儿娩出后随着自主呼吸的建立引发胎粪吸入阻塞呼吸道, 从而引起新生儿窒息。胎粪中主要成分为胆汁酸, 故羊水粪染后胆汁酸水平大幅度升高, 引起胎儿体内氧自由基大量释放, 导致血管痉挛收缩, 脐血流量明显减少, 从而引起胎儿急性缺氧, 引起胎儿窘迫及窒息[16].
  
  3.2 ICP与新生儿呼吸窘迫综合征
  
  有学者从接受肺移植或患有胃食管返流病的成年人研究中发现支气管肺泡灌洗液中存在胆酸的患者, 更易发生肺表面活性物质功能障碍和肺部炎症[17], 说明胆酸进入肺部可引起肺部损伤。彭珠芸等[18]研究发现母亲患ICP可增加新生儿肺损伤的发病机会, 母亲血清及羊水中高胆酸水平可能是导致新生儿肺损伤的原因。E.Zecca等[19]在ICP新生儿支气管肺泡灌洗液中检测出胆汁酸, 证实了胎儿血循环中高水平胆汁酸进入肺组织从而导致肺损伤。石岩等[20]对ICP胎鼠肺脏的病理检查研究发现肉眼观察胎鼠肺脏色泽灰暗, 光镜下可见肺泡间隙增宽, 肺泡内见少量炎性渗出物、灶状肺泡出血, 电镜下肺泡Ⅱ型细胞微绒毛减少, 线粒体空泡变性, 部分间质崩解, 板层小体排空增多, 提示ICP胎鼠肺脏炎性损害。喻玲等[21]发现ICP患者外周血、脐血及羊水中胆汁酸水平和肺表面活性蛋白A (SP-A) 水平均高于正常妊娠组, 推测ICP患者高浓度胆汁酸损伤新生儿肺泡Ⅱ型细胞, 降低肺泡表面活性物质 (PS) 的合成及活性, 从而引起新生儿肺泡损伤, 进而导致新生儿易出现呼吸窘迫综合征。另外, ICP可引起早产的发生率升高, 早产儿的PS合成不足, 更易引起呼吸窘迫综合征。
  
  3.3 ICP与新生儿胎粪吸入综合征
  
  新生儿胎粪吸入综合征是胎儿在分娩过程中发生宫内窘迫、窒息等情况, 并因吸入受到胎粪污染的羊水导致肺组织发生一系列的生理病理变化, 诱发呼吸道阻塞、肺部感染, 甚至呼吸衰竭[22].有研究[23]发现ICP孕妇新生儿胎粪吸入综合征发生率明显高于正常对照组新生儿, 且总胆汁酸水平≥40μmol/L时更易发生。ICP患者由于其体内高浓度的胆汁酸导致供应胎儿的氧气缺乏, 进而引起肠蠕动异常亢奋, 造成患者肛门括约肌松弛, 胎粪排入羊水中, 导致羊水污染, 进而加剧胎儿宫内缺氧, 导致胎粪吸入综合征。
  
  4、ICP与循环系统疾病
  
  ICP对新生儿循环系统的影响主要体现在对心脏的影响。母体血中高浓度胆汁酸可以通过胎盘进入胎儿体内, 引起胎儿心脏毒性, 严重时造成死产、死胎等。冯丽霞等[24]对ICP胎兔心肌细胞损伤的研究中发现, 电镜观察胎兔心肌组织超微结构ICP胎兔心肌细胞部分线粒体出现轻度肿胀、髓鞘样结构形成, 胞质内糖原颗粒分布减少;且发现ICP胎兔心肌细胞存在氧化损伤、细胞凋亡和能量生成障碍。张丽娟等[25]发现ICP组新生儿脐血中cTnI水平也明显高于正常对照组, 且脐血中cTnI水平与新生儿脐血中TBA水平呈正相关关系。动物实验研究[26]发现, ICP胎鼠猝死是因为受高浓度牛磺胆酸盐影响, 使胎鼠心肌细胞功能及细胞网络的完整性受到破坏, 导致心肌细胞节律失常, 且与牛磺胆酸盐浓度呈剂量相关性。ICP时升高的胆汁酸中牛磺胆酸 (TC) 为主要成分, 对心肌细胞的毒性作用起关键作用。TC通过改变心肌细胞中钙离子动力学, 引发心律失常;且胎儿心律异常对胆汁酸呈剂量依赖性, 胆汁酸浓度越高, 心律异常发生率越高, 程度越严重。除胆汁酸外, 胆红素的升高亦可造成PR及QT间期延长, 引起重度心动过缓、心律异常[27].S.L.Strehlow等[28]发现ICP患者胎儿心电图PR间期延长, 提示ICP患者胎儿的心脏传导功能发生改变。新生鼠心肌细胞离体实验[29]表明, 胆汁酸通过对新生鼠心肌细胞的M2受体局部激动引起心律失常。C.Williamson等[30]提出ICP时胆汁酸作用于胎儿心脏可引起心动过速、心动过缓、心房扑动、室上性心动过速等异常心律。因此, ICP中胆汁酸及胆红素的升高, 引起胎儿心肌细胞受损, 心脏收缩功能障碍、心脏停搏, 严重时可引起难以预测的突发胎儿死亡。
  
  5、ICP与消化系统疾病
  
  5.1 ICP与新生儿高胆红素血症
  
  新生儿高胆红素血症又称为新生儿黄疸, 是目前临床上最常见的新生儿疾病, 其发生可能与感染、围生期因素、母亲因素、新生儿溶血等多种因素有关[31], 其中围生期因素所致的高胆红素血症占65.6%, 在各种因素中居首位。ICP作为一种新生儿高胆红素血症的围产因素, 且其可以引起早产儿、低出生体质量儿, 亦可引起羊水污染、宫内窘迫及窒息等围生期并发症, 因此致新生儿高胆红素血症的发生。许向明等[32]研究提示ICP孕妇可致其新生儿高胆红素血症发生率升高。ICP患者体内高浓度胆汁酸可引起胎儿体内胆汁酸升高, 胎儿血清及肝脏组织中的疏水性胆汁酸水平升高, 引起肝细胞线粒体损伤、细胞坏死及凋亡, 从而导致转氨酶及胆红素升高。
  
  5.2 ICP与消化系统其他疾病
  
  ICP可增加早产率, 由于早产儿发育不成熟, 特别是消化道发育不成熟, 胃肠动力不足、消化酶活性较低、吸收功能有限、局部免疫功能不成熟、植物神经调节功能差等原因, 加之胎儿体内长时间高浓度胆汁酸对胃肠黏膜形成刺激, 所以可能出现喂养不耐受[33];ICP亦可增加羊水胎粪污染率, 胎粪会增加羊水细菌感染率, 缺氧、早产导致新生儿的防御能力低下, 增加新生儿败血症发生的风险, 且早产、感染又可增加新生儿坏死性小肠结肠炎的风险[34].
  
  6、ICP与神经系统疾病
  
  ICP患者肝细胞受损, 肝功能异常, 肝脏分泌的胆汁进入肝肠循环减少, 导致胆盐含量不足, 影响脂溶性维生素K的吸收, 从而导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等合成障碍, 进而引起胎儿凝血功能障碍, 加之胎儿窘迫、新生儿窒息发生率高, 易引起新生儿颅内出血的发生。有研究[35]发现ICP胎儿存在缺氧和脑损伤, 且其发生与胆汁酸有关。体外研究[36]也表明, 胆汁酸对培养的肝细胞、红细胞、胃肠黏膜上皮细胞和心血管内皮细胞均有细胞毒性作用, 对脑细胞亦有细胞毒性作用。线粒体的氧化磷酸化被胆汁酸所抑制, ATP合成减少, 钠泵活力降低, 使细胞膜对Ca2+的通透性增加, Ca2+内流增加, 钙超载, 使神经细胞的结构、功能受影响, 继发脑损伤[37].ICP引起早产儿发生率升高, 早产儿各器官发育不成熟, 易出现早产儿脑病, 结合ICP可引起胎儿窘迫、新生儿窒息, 缺氧又可引起缺血缺氧性脑病。
  
  7、结论及展望
  
  ICP可引起早产儿、低出生体质量儿及呼吸系统、循环系统、消化系统、神经系统相关疾病的发病率增高, 应该提高对ICP及ICP所引起的新生儿相关疾病的认识, 合理治疗ICP孕产妇及其新生儿所出现的并发症, 降低ICP孕产妇及其新生儿死亡率和后遗症发生率, 最终改善妊娠结局及新生儿预后。
  
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