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短链脂肪酸如何调节机体代谢探究

来源:原创论文网 添加时间:2019-11-11

  摘    要: 肠道菌群数量庞大,对宿主多种生理活动具有重要调节作用。现有研究发现,肠道菌群主要通过调节其产生的不同代谢产物,参与宿主物质代谢反应,改变能量代谢水平,影响机体炎症反应。在诸多代谢产物中,短链脂肪酸(醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐等)具有重要调节作用,对机体代谢功能方面具有深远影响。本文结合国内外相关研究文献,综述了短链脂肪酸在调节机体能量代谢方面的相关研究,以期为进一步阐明其在机体能量代谢方面的作用提供科学依据。

  关键词: 短链脂肪酸; 能量代谢; 表观遗传; GPR41; GPR43;

  Abstract: The large number of gut microbiota(GM) plays an essential role in various physiological activities. Existing studies have found that GM participates in the metabolic reactions, changes the metabolic level and affects the systemic inflammatory responses mainly through regulating the products of different metabolisms. Among those products, short chain fatty acids(SCFAs), which include acetate, propionate and butyrate, etc., are vital for body metabolism and immune system. SCFAs have a wide range of functions in metabolism, immune responses and other physiological activities. Combined with previous studies, this review makes an overview of functions of SCFAs on body metabolism and immune system, in order to sum up the effects of SCFAs on body metabolism.

  Keyword: Short chain fatty acids; Energy metabolism; Epigenetic; GPR41; GPR43;

  肠道菌群(gut microbiota,GM)组成结构复杂,种类多样。约1 000种、100万亿的菌群定植在肠道中,其数量约为体细胞的10倍[1],其对机体代谢的影响一直是研究者关注的焦点。已有研究发现,GM不仅能直接影响宿主能量代谢与免疫功能,而且可通过分泌不同的代谢产物,调控宿主物质代谢活动,改变机体能量代谢水平,影响机体炎症反应。短链脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)是GM诸多产物之一,在机体物质、能量代谢中发挥着重要作用[2,3]。SCFAs是机体内6个碳原子以下的饱和脂肪酸,主要由结肠内不易被消化的碳水化合物(低聚糖、抗性淀粉、非淀粉多糖等)经GM发酵产生,主要由乙酸、丙酸、丁酸组成,三者在肠道中的比例为20∶20∶60[4],正常肠道每天产生的SCFAs为50~100 mmol/L[5]。常见产SCFAs的菌群主要为厌氧菌,包括拟杆菌属、双歧杆菌属、梭菌属、链球菌属等[6]。肠道产生的SCFAs多以离子形式存在,由肠道中特定离子转运体转运,吸收进入不同组织当中,在机体能量代谢、免疫反应等多种生理活动中发挥重要作用[7,8]。近年来研究发现,SCFAs可参与肠上皮能量供应,影响肠道环境(pH、电解质平衡等),调控宿主物质与能量代谢,并具有抗炎、抗肿瘤作用等,与多种能量代谢疾病的发生有关,但目前该作用机制尚未完全明确。本文纵览国内外相关研究文献,综述了短链脂肪酸在调节机体能量代谢方面的相关研究,以期为进一步阐明其在机体能量代谢方面的作用提供科学依据。

  1、 短链脂肪酸利于机体能量代谢

  短链脂肪酸在机体能量代谢中发挥重要作用,具有积极影响,近年来,SCFAs功能研究越发受到关注。早期研究推测,SCFAs可能具有预防及治疗肠道炎症、代谢紊乱疾病的作用[9,10]。最新研究表明,SCFAs不仅可以有效减少肠炎、心血管疾病、结肠癌以及肥胖和糖尿病等疾病的发生,还在维持机体能量代谢平衡(糖代谢为主),增加机体胰岛素耐受性等方面发挥重要作用[11,12]。其中,丁酸盐可参与机体能量代谢,提高胰岛素敏感性,增加能量消耗[13];丙酸盐、丁酸盐可显着降低暴饮暴食导致的肥胖,调节胃肠道激素水平,维持胃肠道稳态[14];口服醋酸盐可以提高机体对葡萄糖的耐受性,抑制机体肥胖[15]。临床研究发现,SCFAs可以用于临床治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病、腹泻以及肥胖病[10,16,17]。当肥胖患者口服丙酸盐后,其体内由结肠细胞所释放的短肽(postprandial plasma peptide,PYY)与胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)显着增加,减少机体能量摄入,患者体重明显下降。另一项研究表明,肥胖患者每天摄入10克丙酸酯,连续24天后,其体重、腹部脂肪占比及肝细胞脂肪含量明显下降,胰高血糖抗性显着增加[17]。
 

短链脂肪酸如何调节机体代谢探究
 

  另外,SCFAs也是宿主体内能源物质之一,可以参与机体的能量代谢循环,直接为肠道内的多种细胞(尤其大肠壁细胞)提供所需能量,维持细胞的正常功能,保护肠道稳态。但当机体受到外界环境、病原微生物刺激后,机体的GM受到严重损伤,其组成会发生明显变化,导致GM紊乱,并使其产生的SCFAs含量也随之变化,从而导致机体SCFAs代谢紊乱,影响机体摄取食物能量效率,破坏机体代谢稳态,引发肠道与代谢疾病,诸如肠炎、腹泻、肥胖、2型糖尿病等。所以,GM产生SCFAs对宿主物质与能量代谢产生积极影响,可维持宿主能量代谢稳态,减少代谢疾病发生。近年来,对SCFAs与宿主机体能量代谢关系的分子研究较为直观地解释了SCFAs如何调节机体代谢。从分子水平研究SCFAs在机体能量代谢中的作用,可更直接地解释SCFAs对宿主能量代谢的重要影响。

  2、 短链脂肪酸调控能量代谢的分子机制

  基于分子水平,研究SCFAs与宿主代谢的作用机制是了解SCFAs对机体能量代谢影响的基础,可更直观地解释SCFAs的作用。研究发现,SCFAs在不同组织内具有不同的浓度梯度,在胃肠道内,SCFAs约为100 mmol/L,门静脉血液中约为400 mmol/L,外周血液中约为100 mmol/L[18],这种浓度差异表明SCFAs在不同组织内具有不同的组织亲嗜性,并对机体能量代谢具有不同的生理功能。丁酸盐可加剧脂肪酸氧化,增加机体产热,主要通过以下两种途径进行调控:(1)增加肌肉和肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptorγ,PPARγ)辅助激活因子-1α(PPARγcoactivator-1α,PGC-1α)及一磷酸腺苷激活蛋白激酶的表达;(2)促进棕色脂肪中线粒体解偶联蛋白和PGC-1α的活性与表达量[19]。丙酸盐和丁酸盐可通过“肠—脑轴”神经循环网络激活肠道糖异生作用,维持机体体重平衡,调节血糖正常水平[20];醋酸盐通过激活三羧酸循环,下调下丘脑食欲调节神经肽的表达量,降低机体食欲[21]。随着研究深入,细胞膜表面的G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptors,GPCR)具有SCFAs受体的功能被发现[22,23],GPCR作为接受SCFAs信号的起点,其在SCFAs调控机体代谢的过程中,起着十分重要的作用。

  3、 调控能量代谢的短链脂肪酸受体

  GPCR作为SCFAs受体,接受SCFAs的刺激,并将其转化为有关胞内信号,传递给下一受体,完成SCFAs对机体能量代谢的调节作用。FFAR2/GPR43受体、FFAR3/GPR41受体、GPR109A受体与OLFR78受体是目前主要研究的SCFAs受体。其中FFAR2/GPR43受体与FFAR3/GPR41受体是最早被广泛研究的SCFAs受体,二者在调控机体代谢与免疫方面的功能已经明确。GPR109A受体与OLFR78受体调节机体能量代谢、免疫的功能目前尚未完全明晰,相关研究仍在进行。

  3.1、 FFAR2/GPR43

  GPR43短链脂肪酸受体又称为FFAR2受体,主要由肠内分泌L细胞表达,醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐均可激活,主要促进PYY与GLP-1的分泌[24,25]。研究发现,GPR43受体可促进小鼠体内STC-1内分泌细胞与结肠壁细胞释放GLP-1[26],缺失该受体的小鼠,其体内SCFAs诱导释放的GLP-1明显减少,胰岛素抗性显着提高。并且FFAR2受体在脂肪组织中也有较高表达,实验表明,健康小鼠在饲喂高脂饲料后,其白色脂肪组织中FFAR2受体表达量明显升高[27]。

  多项研究表明,激活后的FFAR2受体可根据SCFAs在血液中的浓度差异,抑制肾上腺素分解脂肪组织,不同程度地调节血液中胰岛素的含量,促进机体GLP-1等激素的表达,进而促进脂肪分解,抑制脂肪堆积,影响机体代谢。研究发现,在相同实验条件下,FFAR2受体缺失小鼠表现为肥胖,FFAR2受体过表达小鼠则表现为消瘦。且SCFAs对该过程具有显着的调节作用,研究发现在无菌条件下,FFAR2受体缺失无菌鼠与FFAR2受体过表达无菌鼠的体重均未出现显着差异[28,29]。此外,免疫系统也可表达FFAR2受体,肠道菌群产生的SCFAs激活FFAR2受体后,经过一系列级联反应,改变结肠T淋巴细胞群的形态与功能,调节结肠免疫反应,降低结肠炎发生率[30,31]。

  3.2、 FFAR3/GPR41

  另一个被广泛研究的SCFAs受体是FFAR3受体。与FFAR2相似,FFAR3受体由分泌PYY与GLP-1的肠L细胞表达,参与机体能量代谢。与FFAR2受体不同,该受体对SCFAs的亲和力存在差异,醋酸盐不能激活该受体[2,24]。研究发现,相比正常小鼠,无菌小鼠肠道内所分泌的PYY与GPY-1显着减少,且移植正常小鼠肠道菌群后,这两种激素表达水平明显提高,在敲除FFAR3受体基因后,这两种激素水平又发生下降[32]。该现象证明,FFAR3受体与PYY和GPY-1的释放有关,且其激活与肠道菌群产生的SCFAs有关。交感神经也可大量表达FFAR3受体,由丙酸盐激活后,该受体可加快心率,增加心脏活动,加速机体能量消耗。并且FFAR3受体激活后,又间接调控交感神经释放去甲肾上腺素,引发机体代谢多方面地变化[29,33]。进一步研究发现,增加饮食中的膳食纤维可促进肠道菌群产生SCFAs,激活外周神经系统表达FFAR3受体,提高机体胰岛素抗性,改善机体代谢水平[34]。与FFAR2类似,FFAR3也可以影响机体免疫反应。其主要加强巨噬细胞、树突细胞前体细胞的分化,影响骨髓合成,参与机体过敏反应[35],影响机体代谢。

  3.3、 其他受体(GPR109A与OLFR78)

  GPR109A是SCFAs受体中第一个烟酰胺受体,β羟丁酸与丁酸盐可激活该受体,醋酸盐与丙酸盐则不能激活,丁酸盐激活该受体的半数有效量约为1 mmol/L[36]。GPR109A受体主要由结肠上皮细胞表达,脂肪组织也可表达GPR109A受体[37]。研究发现,无菌小鼠体内该受体表达缺失,提示该受体的表达与GM有关[38]。该受体接受丁酸盐的刺激信号后,可激活结肠内免疫细胞,诸如巨噬细胞、树突状细胞等,进而调控IL-10分泌,促进T调节细胞的分化,同时抑制Th17细胞的增殖,最终抑制结肠炎症与癌变[39,40]。味觉受体78(OLFR78)也是SCFAs受体之一,由醋酸盐、丙酸盐激活,但丁酸盐无此调节功能。OLFR78由血管内皮细胞表达,肾脏血管中表达最多。SCFAs在肾脏中被重吸收后激活该受体。目前已经确定,该受体主要诱导肾上腺素释放,升高血压[41,42],但该受体其他功能尚未被发现,研究推测其可能还参与调解机体能量代谢。

  4、 短链脂肪酸调控表观遗传影响机体能量代谢

  表观遗传(Epigenetics)是指在机体DNA序列尚未发生变化的情况下,通过某些作用机制,使得基因功能发生可遗传变化,最终导致机体表现型变化[43]。已有研究表明,在表观遗传众多作用机制中,组蛋白修饰对基因表达具有重要影响,通过组蛋白乙酰转移酶与组蛋白去乙酰化酶(histone acetyltransferases and histone deacetylases,HDAC)具有的乙酰化作用,调控组蛋白功能,调节基因表达[44]。研究发现,SCFAs可抑制组蛋白去乙酰化作用,参与机体表观遗传作用,调控基因表达。其中,丙酸盐、丁酸盐可主要通过非竞争性抑制作用,有效抑制HDAC1与HDAC3[45]。被抑制的HDAC引发一系列后续反应,调节宿主基因表达,影响宿主生理功能,促进机体外周T淋巴细胞的成熟与分化。丁酸盐通过加强启动子中组蛋白H3的乙酰化作用,表达Foxp3基因座非编码保守序列,诱导结肠调节性T细胞分化,阻止结肠炎进一步发展[45,46]。GM及其产生的SCFAs与表观遗传相关性已在2型肥胖患者的研究中得到证实,相比正常人,2型肥胖患者GM多样性、FFAR3启动子甲基化水平明显降低,且患者体重指数越高(body mass index,BMI),FFAR3甲基化水平越低[46]。因此,SCFAs可以参与调节机体表观遗传作用,调节机体基因表达,改变机体表现型,调节机体能量代谢与免疫反应。目前,大量研究试图从SCFAs对表观遗传的调节角度入手,为治疗诸如肥胖、肠炎、结肠癌等疾病提供新思路。

  5、 总结与展望

  目前有大量研究已经证实GM组成结构受到病原破坏,导致机体SCFAs合成平衡被打破,激活机体代谢级联反应,引发或加剧机体内炎症反应、代谢紊乱,最终导致多种相关疾病发生。此外,SCFAs作为GM重要代谢产物在机体代谢中起到重要作用。它是调节机体代谢中重要信号,其代谢失调后,通过GPCR受体逐级传递到机体各个组织中的SCFAs受体与靶细胞,改变机体代谢与炎症反应,对机体稳态产生严重影响(图1)。虽然SCFAs与其受体与靶分子的作用机制尚未完全清晰,但SCFAs在宿主机体代谢与稳态维持中的重要作用已得到广泛认可,且值得肯定的是,SCFAs与其受体和靶分子的作用机制为治疗肥胖、2型糖尿病及机体免疫疾病提供了潜在治疗思路和新视角。

  图1 肠道菌群分泌短链脂肪酸对机体稳态的影响
图1 肠道菌群分泌短链脂肪酸对机体稳态的影响

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