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脑源性神经因子的生物学特点与临床应用

作者:原创论文网 时间:2018-07-27 16:16 加入收藏

摘要

  BDNF是Barde等首先在猪脑中发现的一种具有营养神经作用的蛋白质。因其能促进损伤神经元的生长、繁殖和再生修复, 因此主要表达在中枢神经系统内, 尤以皮质和海马的表达水平最高。除了神经系统, BDNF也分布在周围神经系统、骨组织等系统中, 所以对BDNF的研究涉及面较广, 临床应用较多。本文以BDNF为研究主线, 就BDNF的生物学特点, 临床研究现状以及应用等方面加以概述, 旨在为相关研究和应用提供参考。

脑源性神经因子的生物学特点与临床应用

  1、BDNF的生物学特点

  BDNF促进神经元的发育、生长和分化, 主要表现为广泛的神经保护和神经营养作用, 对神经元的存活、正常功能的维持及受损后的修复有着重要的意义。BDNF的受体包括高亲和力的酪氨酸激酶B (Trk B) 受体和低亲和力的p75。其发挥作用主要是与Trk B受体结合, p75受体主要是加强Trk B受体特异性。BDNF与Trk B受体特异性结合后, 激活下面2条信号传导通路:细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2) 信号通路 (通过激活PLC-γ, 产生IP3和DAG, 与其受体结合后释放细胞内Ca2+, 游离Ca2+激活ERK, 从而导致Msk1或Rsk2激酶活化, 进一步使CREB磷酸化) 和磷脂酰肌醇3激酶 (PIK3) /丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (AKT) 信号通路 (通过激活PI3K后进一步激活AKT, 活化的AKT促凋亡蛋白磷酸化或失活) [1], 以达到其对神经细胞的保护、促进神经元存活、发育繁殖及防止神经元受损死亡等作用。

  2、BDNF的临床应用研究

  2.1、B D N F与阿尔茨海默氏病

  阿尔茨海默氏病 (alzheimer’s disease, AD) , 又称老年痴呆, 主要见于中老年, 是一种进行性发展的神经系统退行性疾病, 随着年龄的增长, 其临床表现越发明显, 呈慢性进行性, 以记忆力减退、言语功能障碍、思维逻辑障碍、执行功能障碍等全面性痴呆等临床表现为特征。临床研究认为脑内过量产生β-淀粉样蛋白 (β-amyloid peptide, Aβ) 是引发AD的主要原因。张炜等[2]发现通过增加BDNF特异性受体Trk B蛋白的表达, 能减少神经元的损伤, 维持神经元的正常生理功能, 其机制是BDNF特异性受体Trk B蛋白对有退行性变的神经元能起到神经营养的作用, 因此能在一定程度上使AD患者病程的进展减慢。

  2.2、BDNF与过敏性鼻炎

  过敏性鼻炎 (allergic rhinitis, AR) 即变应性鼻炎, 当患者接触变应原后, 鼻粘膜发生的非感染性炎症反应, 该病主要由特异性Ig E介导。嗜酸性粒细胞具有吞噬过敏源的作用, 是参与过敏反应的重要细胞, 还通过生成BDNF蛋白并表达其特异性受体Trk B。与变态反应性疾病的发生发生关联。金鹏等[3]通过实验研究证实BDNF SNPs的高表达与过敏性鼻炎的发生高度相关, 尤其与中重度过敏性鼻炎的相关性更高, 并能增加其患病风险。

  2.3、BDNF与抑郁

  研究认为, 抑郁症的发生与神经元失调、凋亡有着密切的联系。脑源性神经营养因子具有促进神经元生成、防止神经元凋亡的作用, 该作用是通过激活其特异性受体Trk B来实现的, 从而能够发挥抗抑郁作用。邓颖等[4]研究发现BDNF及其特异性受体Trk B的缺失可能是引起海马神经元萎缩凋亡进而导致抑郁症的主要发病机制。很多因素例如应激可导致大脑中枢BDNF及其受体Trk B蛋白水平表达明显下降, 进一步引起与抑郁密切相关的大脑边缘系统结构 (如海马、前额叶皮质) 的萎缩, 从而导致抑郁的发生[5]。

  2.4、BDNF与脑缺血

  近年来, 越来越多的研究发现, 无论是短暂性的或是持续性的脑缺血的一种内源性自我保护机制是通过增加内源性BDNF的表达来实现的。张三明等[6,7]通过研究发现缺血后大鼠大脑缺血灶周围、皮质以及海马区BDNF的表达存在一定的规律:BDNF表达随着脑缺血的进展, 其表达水平继续增强并达到高峰, 随后BDNF表达水平降低, 并且BNDF阳性细胞的数量也降低。Bejot等[8]通过观察到缺血半球周围神经细胞和室管膜细胞存在较强的BDNF染色, 在缺血后4 h就能显现, 并且其他脑细胞也有BDNF染色, 得出结论脑缺血后全脑的BDNF的水平升高, 尤其在损伤的半脑区升高更明显。Visnen[9]研究发现, 缺乏BDNF基因的小鼠在发生脑梗死时, 其梗死灶面积明显大于对照组, 由此可见, BDNF与脑缺血的发生密切相关。临床上可以通过提高内源性BDNF水平来降低脑缺血后的神经元损伤的程度, 从而达到治疗作用, 改善脑缺血患者的预后。

  2.5、BDNF与结直肠癌

  结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一, 发病率逐年增加, 为改善预后, 对其发病机理也进行了大量的探索。有研究证实, 酪氨酸激酶信号通路通过调控肿瘤细胞的生长、繁殖与凋亡等过程, 参与肿瘤的发生发展。王强等[10]通过研究发现BDNF和Trk B在结直肠癌组织中高表达, 在正常组织中不表达, 说明BDNF和Trk B是参与结直肠发生的重要因素, 并且BDNF和Trk B表达的水平越高, 提示肿瘤细胞的浸润程度越重、分化水平越低;淋巴结转移程度越重, 预示结直肠癌的预后越差。

  3、展望

  随着近年来对BDNF的生物学特点及其作用机制的进一步阐述, 在临床应用、疗效及预后评估等各方面已取得一定的成果。因其具有促进神经元生长、修复的作用, 如何提高其透过血脑屏障的百分率而使其更好的发挥作用, 如何促进内源性BDNF的产生或释放, 是需要我们进一步思考和研究的问题。相信随着研究的不断深入, BDNF必将有更多的新发现在临床上被广泛运用, 造福更多患者。

  参考文献
  [1]Szatmari E, Kalita KB, Kharebava G, et al.Role of kinase suppressor of Ras-1 in neuronal survival signaling by extracellular signal-regulated kinase 1/2[J].J Neurosci, 2007, 27 (42) :11389-11400.
  [2]张炜, 王培军, 李铭华.侧脑室内注入脑源性神经营养因子对AD小鼠酪氨酸激酶B及内源性BDNF表达的影响[J].中华神经医学杂志, 2013, 12 (2) :574-577.
  [3]金鹏, 王德元.BDNF基因多态性在过敏性鼻炎中的硏究及上领窦后鼻孔息肉组织病理学和炎性发病机制的研究[D].山东大学医学院, 2017.
  [4]邓颖, 张春虎, 张海男, 等.柴胡疏肝散及其拆方对抑郁模型大鼠行为及海马、杏仁核、额叶BDNF及其受体Trk B的影响[J].中国中西医结合杂志, 2011, 31 (10) :1373-1378.
  [5]乔卉, 安书成, 徐畅.BDNF与抑郁症的研究现状及进展[J].生理科学进展, 2011, 42 (3) :195-200.
  [6]张三明, 鲁翔.BDNF在局部脑缺血大鼠的表达[J].江苏医药, 2008, 34 (10) :1032-1033.
  [7]李爱丽, 孟晓萍, 杨文.大鼠局部脑缺血再灌注下丘脑CRH和BDNF的表达[J].中国老年学杂志, 2005, 25 (9) :1073-1075.
  [8]Béjot Y, Prigent-Tessier A, Cachia CS.Time-dependent contribution of non-neuronal cells to BDNF production after ischemic stroke in rats[J].Neurochem Int, 2011, 58 (1) :102-111.
  [9]Visnen J, Saarelainen T, Koponen E, et al.Altered Trk B neurotrophin receptor activation does not influence the N-methyl-D-aspartatereceptor antagonist-mediated neurotoxicity in mouse posterior cingulate cortex[J].Neurosci Lett, 2003 350 (1) :1-4.
  [10]王强, 周建平.BDNF和Trk B在结直肠癌中的表达及低位直肠癌术前放化疗对其的影响[D].中南大学湘雅二医院, 2012.

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