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神经血管单元中周细胞的功能探析

来源:原创论文网 添加时间:2019-04-19

  摘    要: 周细胞 (pericyte) 是位于血管内皮与基膜间的一种多功能细胞。目前认为周细胞对血管生成、免疫调节及多种组织器官的成熟和稳定均有重要意义。研究证实, 周细胞在脑血管病、神经退行性疾病、脑损伤及脑肿瘤等多种神经系统疾病的发生发展中也具有重要作用。本文结合最新研究, 对周细胞在中枢神经系统中的作用进行综述, 以期为深入探明周细胞的作用机制及发现新的治疗靶向提供线索。

  关键词: 周细胞; 内皮细胞; 中枢神经系统; 神经血管单元;

  在哺乳动物, 尤其是人类, 正常的脑血管功能与中枢神经系统 (central nervous system, CNS) 的稳态密切相关[1], 神经血管单元 (neurovascular unit, NVU) 位于循环系统与中枢神经系统之间[2], 由内皮细胞、周细胞、神经元、胶质细胞和平滑肌细胞组成[3], 其中神经元与胶质细胞间的关系对维持中枢神经系统微环境稳态具有重要意义[4]。任何环节出现问题均会引起多种神经系统疾病。本文拟围绕NVU中的周细胞探讨其相关作用的新进展。

  1、 周细胞的起源与分类

  周细胞位于微小血管内皮与基膜间[5], 是循环系统的重要成分。CNS的周细胞源于中胚层和神经外胚层的异种细胞群体[1], 在多器官中均有分布, 它对血管形成、维持血脑屏障 (blood brain barrier, BBB) 稳定性、调节免疫细胞进入CNS和控制脑血流量均很重要。尽管周细胞多年前就被发现, 但直至近年才有较深入的了解。目前周细胞的常用标记物有:α-平滑肌肌动蛋白 (alpha-smooth muscle actin, α-SMA) 、血小板衍生生长因子受体-β (platelet-derived growth factor receptor-β, PDGFR-β) 、神经胶质抗原-2 (nerve/glial antigen 2, NG2) 和转化生长因子-β1 (transforming growth factor-β1, TGF-β1) 。它们并非周细胞的特异性标记物, 也可用于标记其他细胞[6], 如α-SMA还表达于血管平滑肌[7,8]。最新发现带荧光的Nissl染料对脑内周细胞具有极高的亲和性, 可在活鼠脑内进行高分辨率的光学成像, 并分辨具有不同形态和功能特征的周细胞[9]。有研究运用双转基因巢蛋白-GFP/NG2-Ds Red小鼠鉴定了两种周细胞亚型:1型和2型周细胞[10], 但有关周细胞亚型的具体差异尚不清楚。

神经血管单元中周细胞的功能探析

  2、 周细胞的功能

  2.1、 参与血液-中枢神经系统屏障的形成

  血液-中枢神经系统屏障包括BBB、血脊髓屏障 (blood spinal cord barrier, BSCB) 和血脑脊液屏障 (blood-CSF barrier, BCSFB) [11]。血液-中枢神经系统屏障建立了CNS与外周血之间的保护界面, 限制了血液、脑和脊髓间的分子运动, 在维持正常CNS功能和保护大脑免受伤害等方面起着至关重要的作用。其成分改变或功能异常可引起不同神经系统疾病, 如BBB中转运受体的异常会导致阿尔兹海默病 (Alzheimer’s disease, AD) 等神经退行性疾病, BSCB异常则与肌萎缩性侧索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 有密切联系[12]。

  周细胞覆盖了CNS中绝大多数微血管, 它在促进BBB与BSCB的物理和功能特性方面起着重要作用[4]。大鼠脑微血管细胞的共培养发现, 周细胞、内皮细胞与星形胶质细胞间能建立稳定的BBB模型, 其结构功能与体内相似[13]。这说明周细胞在BBB生成中是不可或缺的。周细胞缺陷型pdgfrβ+/-小鼠的研究也证实, 在血管周围星形细胞出现前, 周细胞便诱导功能性BBB形成[14,15]。

  2.2、 参与脑血管的生成

  生理状态下, 周细胞主要维持微血管稳态;发生病变时, 在内皮相关信号因子和通路的作用下, 周细胞可转化为促血管生成细胞。在血管生成过程中, 新生血管最初形成内皮管, 并被周细胞包裹, 促进增殖、迁移的刺激因子作用于周细胞, 使周细胞迁移至新形成的内皮管, 并诱导血管成熟和稳定[16]。CD146作为周细胞标记物可在血脑屏障诱导和成熟阶段的脑血管中动态表达[17], 间接说明周细胞在脑血管生成中的作用。从缺血性脑区分离出来的CNS周细胞能分化为具有亲缘关系的血管谱系细胞, 对损伤部位的血管产生一定修复作用[7]。

  2.3、 参与免疫反应

  周细胞在不同程度上参与脑内免疫反应, 包括免疫活性分子的分泌、巨噬细胞样活性、抗原呈递并调节白细胞运输至炎症部位等[4]。在此过程中, 周细胞发挥巨噬细胞作用, 向T细胞提呈抗原, 执行免疫功能[18]。病理状态下, 细胞间连接蛋白变化导致周细胞形态改变, 有助于打开周细胞间隙、扩大血管基膜, 从而促使中性粒细胞外渗[19]。

  2.4、 中枢神经系统周细胞的其他功能

  除上述作用外, 周细胞还有其它功能, 如周细胞可分泌细胞间质促进基膜形成;对不同神经分泌物做出反应, 使血管扩张或收缩[20];周细胞还可刺激少突胶质细胞祖细胞分化及形成髓鞘[21,22]。

  3、 周细胞调节因子

  前文提到, 周细胞与内皮细胞间经某些通路或信号分子相互作用, 促进血管生成, 主要涉及 (PDGF-β) , TGF-β, 血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 和Notch通路等。

  3.1、 Notch信号通路

  Notch信号通路主要包括受体、配体、效应物和相关的调节分子组成[23]。通过对心血管疾病人群和动物模型的分析, 证实Notch信号对血管生成至关重要[24]。Notch3受体主要表达于血管平滑肌细胞和周细胞, 其配体Jagged-1存在于内皮细胞。

  3.2、 PDGF-β

  PDGF-β在毛细血管周细胞和动脉平滑肌细胞表达[25]。在胚胎发育期间, 内皮细胞释放的PDGF-β与周细胞表面PDGFR-β结合, 可促进血管生成[26]。PDGF-β受到阻滞将使周细胞活性降低, 迁移至内皮周围的数量减少, 影响血管生成[5]。体外实验发现内皮细胞增殖会产生PDGF-β, 将未分化的间充质细胞募集到新血管中, 促进壁细胞的分裂增殖, 包括周细胞和平滑肌细胞前体[24]。

  3.3、 TGF-β

  大量研究证明, TGF-β是脑内具有多种功能的细胞因子, 能调节大脑细胞增殖、分化及存活等[27,28,29], 也是内皮细胞与周细胞相互联系的主要分子。周细胞和内皮细胞的接触会激活TGF-β1, 抑制内皮细胞迁移与增殖, 并诱导间充质细胞分化为周细胞[24]。发生脑损伤后, TGF-β表达下调可降低炎症细胞的聚集和BBB的通透性[28]。

  除上述相关因子与通路外, 内皮细胞与周细胞间还存在其他细胞因子, 如:CD146分子调控周细胞的募集[17];富半胱氨酸蛋白61 (cysteine-rich protein 61, Cyr61) 在血管疾病中通过干预内皮细胞与周细胞的信息传递来调节新生血管的生长[30];NG2的缺失则影响内皮细胞内整合素的活化。但关于以上因子与通路之间有无协同作用目前尚不清楚。

  4、 周细胞在中枢神经系统疾病中的作用

  4.1、 ALS

  ALS是一种同时累及上运动神经元和下运动神经元的神经变性疾病, 以肌萎缩、肌无力为主要特征。其病因至今无确切解释。当BSCB完整性破坏会导致ALS的发生, 也是加重运动神经元损伤的重要因素[11]。在ALS患者中发现, 周细胞相关的基质金属蛋白酶-9与BSCB的紧密连接蛋白和细胞外基质蛋白的降解有密切关系[12]。

  4.2、 AD

  AD是在中老年人中具有较高发病率的中枢神经系统退行性疾病, 临床上多表现为渐进性的记忆障碍、学习障碍和人格改变等, 其病理学特征为老年斑和神经原纤维缠结形成, 伴有神经细胞数量减少和胶质细胞增生。许多研究显示, AD的发生伴有周细胞的改变和BBB的破坏[15,31,32,33], 从而影响了BBB在阻止物质进入和将有毒物质排出的功能, 促使β淀粉样蛋白在脑内的沉积。在AD的标本中观察到周细胞丢失和变性导致脑实质、间质液和脑脊液中血浆蛋白的累积[15]。

  4.3、 脑血管病

  周细胞可合成收缩蛋白α-actin和肌动蛋白α-SMA, 在生理情况下周细胞会根据神经元的活动来调节微血管直径以控制血流, 脑卒中发生时, 两种蛋白表达增强, 使微血管收缩, 加重微循环障碍[28]。恢复灌注后, 微血管外的周细胞仍会处于收缩状态[17]。近来研究发现培养的周细胞能合成基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinase, MMPs) , 在脑卒中及创伤性脑损伤时, 周细胞会增强MMPs活性[14]降解细胞外基质并破坏BBB, 从而开启血管渗漏的路径[34]。成年小鼠血管周细胞募集的减少能导致微血管灌注不足及血脑屏障障碍, 这提示周细胞覆盖率可能与脑血管病中微血管生成和密度有直接关系。虽然周细胞在卒中时有诸多不利影响, 但也有研究显示, 周细胞在脑缺血后, 可离开血管壁增殖分化为小胶质细胞[35], 发挥吞噬坏死组织与细胞等有利作用。

  4.4、 中枢神经损伤

  当CNS发生病理变化时, 周细胞可促进大脑瘢痕的形成[21]。高空坠落、撞伤等意外事故会造成脊髓损伤, 此时极易引起患者的神经功能障碍, 甚至危及生命。损伤早期, 血管破裂伴大量内皮细胞丢失, 引起缺血缺氧等一系列连锁反应, 周细胞在α-SMA和单胺的作用下收缩, 致微血管持续收缩, 从而加重脊髓损伤后的缺血缺氧反应[31]。

  4.5、 脑肿瘤

  近年脑肿瘤的发病率不断上升, 周细胞在肿瘤的发生、发展及转移中具有重要作用。在恶性原发性胶质细胞瘤中, 肿瘤细胞及肿瘤微环境的其他成分很可能与周细胞间存在重要关联, 最具代表性的是成胶质细胞瘤。在多形性成胶质细胞瘤中, 周细胞可抑制其抗炎反应, 包括抑制T细胞的功能[36]。脑肿瘤发生时, 血管壁的周细胞覆盖率明显降低, 小血管壁的完整性也发生变化、通透性不断增加, 加速肿瘤细胞侵袭血管和扩散转移[37], 但周细胞覆盖率降低的机制尚不明了。

  5、 结语

  近来, 周细胞的结构和功能研究得到愈来愈多的关注, 说明了研究周细胞的价值。周细胞在中枢神经系统中有着复杂的作用和重要的意义, 它的形态结构变化、数量增减以及生理生化功能的改变, 均可引发多种神经系统疾病。然而, 周细胞在不同神经系统疾病中究竟如何发挥具体作用的?仍有待深入研究。此外, 周细胞定位的特殊性、功能的多样性, 又为许多疾病的治疗提供了新的方向。

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