子宫内膜异位症的药物治疗进展

    已知子宫内膜异位症(简称内异症)是一种雌激素依赖性疾病,我们过去治疗的中心法则是使雌激素的产生减少和作用削弱或增加雄激素的作用,使异位生长的子宫内膜“失活”。从最早的雌孕激素联合疗法及孕激素单独使用,到丹那唑、内美通引起的假绝经,通过抑制排卵使体内雌激素水平下降,以及目前使用GnRH-a造成的药物性卵巢切除,子宫内膜异位症的治疗药物在不断改进,现有的药物仍存在各种各样程度不同的不良反应。较理想的药物是应能减轻痛经症状,改善子宫内膜异位症患者潜在的不孕状态但并不抑制排卵,且副反应小。现就目前国内外子宫内膜异位症的临床用药及实验药物研究进展概括如下。

    GnRH-a为人工合成的GnRH激动剂。GnRH-a大剂量长期持续应用,对垂体产生显著的降调节作用,抑制垂体功能,继而抑制排卵,从而引起一系列绝经期变化。目前 GnRH-a对内异症的短期疗效相当肯定,加用性激素即反向添加后与单用GnRH-a疗效相当,但围绝经期症状、骨质丢失等副作用明显减少。由于目前尚不能确定GnRH-a停药 6个月骨质能否完全恢复,美国食品与药品管理局(FDA)规定该药单独应用于内异症治疗时只能使用6个月。为了减少不良反应常用的反加疗法有:①炔诺酮,2·5 mg/d;②倍美力,0·625 mg/d和甲孕酮,2·5 mg/d;③利维爱,1·25~2·5 mg/d,目前推荐用量为1·25 mg/d。大量资料表明,GnRH-a 治疗内异症的疗效较丹那唑好,副作用较丹那唑明显少而轻。

    GnRH拮抗剂通过竞争性阻断GnRH受体而产生迅速持久的垂体降调节效应,给药后血浆FSH及LH水平在数小时内降低,没有应用GnRH-a后最初的“点火”(flare up)效应, 且经GnRH拮抗剂预治疗后,腺垂体仍保持其对GnRH的反应性。GnRH拮抗剂的这种药理学机制,为卵巢刺激和治疗性激素依赖性疾病提供了新的途径,这一途径依赖于GnRH 拮抗剂与内源性GnRH作用的平衡。Kupker等[1]用Cetrotide 3 mg每周1次,共用8周,显示内异症症状明显缓解,病变程度降级,且无明显副作用,可使雌激素水平维持在50 pg/ml水平。

    GnRH拮抗剂发挥治疗内异症作用无低雌激素状态副作用的发生,无需反加疗法,有望成为GnRH激动剂的替代品。 又称RU486,是一种孕激素拮抗剂,与孕激素受体结合阻断孕激素发挥生理作用,并对下丘脑-垂体-卵巢-子宫均有作用;长期连续用药可抑制卵巢功能,引起闭经导致子宫内膜和异位内膜萎缩,90年代中后期开始用于治疗内异症,其副反应轻,疗效好,是一种颇有前景的治疗方法。但具体机制尚未十分明确,部分学者认为RU486可能是通过降调节子宫内膜上的雌孕激素受体。但Sidell等[2]指出:RU486 治疗内异症的机制主要是作为一种抗氧化剂,抑制NfkappaB (一种核转录因子)的活性,NfkappaB可以影响一些炎症因子的分泌,比如MCP-1, GM-CSF, CSF-1及其他的一些粘连因子。

    米非司酮常用剂量是50 mg/d连续用药6个月,用药期间症状消失约50%,疗效与丹那唑和GnRHa相近,但有 50%患者雌激素保持在生理水平。RU486大剂量应用时可出现不典型的潮热、恶心、呕吐、头晕、疲倦等。有关此药最适剂量及是否有远期不良后果有待进一步临床试验和观察。该药停服后易复发是其最大不足之处。 在正常内膜组织中,芳香化酶活性是不能被测得的,而在异位内膜组织中,却出现异常表达,且这一表达可被前列腺素E2(PGE2)激活,从而导致异位子宫内膜组织局部雌激素产生,并介导PGE2形成,对异位内膜组织增生起增强效应,这一理论为芳香化酶抑制剂应用于内异症的治疗提供了理论基础。

    Yano等和Kudoh等[3]用drozole hydrochloride (一种芳香化酶抑制剂)治疗内异症模型大鼠,发现移植异位内膜胞囊体积的减小呈剂量依赖性,此为芳香化酶抑制剂治疗内异症提供了实验基础。临床上也有个案报道用芳香化酶抑制剂治疗内异症患者,可消除疼痛及近乎彻底地清除了异位病灶,显示了芳香化酶抑制剂作为内异症治疗新药的应用前景。目前的理论认为:子宫内膜异位症在位内膜异常表达芳香化酶,可作为EM的初步筛查指标,芳香化酶抑制剂可治疗绝经后EM。 激素类药物在治疗期间虽可有效抑制内异症病变,但不能妊娠,且停药后复发率很高,因此一些非激素类的药物应用已经在临床及实验室开展。