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生物制药论文写作范例

作者:原创论文网 时间:2017-11-27 10:12 加入收藏
  生物技术产业普遍的复苏给我国生物制药企业带来前所未有的机遇和广阔的市场前景。通过中外生物制药企业的对比分析发现,我国企业在自主创新、资金融集、规范管理等各方面与国际水平均存在一定差距。国外制药企业将会在产品研制、专利申请、药品生产以及销售流通等环节对并不强大的中国生物制药业造成冲击。下面我们再通过以下生物制药论文来详细了解以下该领域的内容。
  
  题目:分子对接方法在生物制药之外领域的应用
  
  摘要:分子对接是一个预测蛋白质与配体的结合模式和结合自由能的强有力的计算工具。该方法起源并主要应用于药物设计与研发领域,而其良好的功能却可以服务于很多其他领域的研究。详细叙述了分子对接的基本原理和方法,并进一步介绍了应用广泛的基于分子对接的虚拟筛选技术。然后,结合已发表的文献,具体介绍了分子对接方法在蛋白质工程、生物修复、生物传感器及纳米科学等领域的应用情况。这将有助于分子对接方法及相关技术更好地服务于非生物制药领域的研究工作。
  
  关键词:分子对接;蛋白质工程;生物修复;生物传感器;纳米科学
  
  分子对接(molecular docking)是结合了物理化学原理和科学计算算法的一项前沿科学方法。运用该方法,对于给定的蛋白质和配体(蛋白质、DNA/ RNA、小分子),可以预测他们的结合模式及结合自由能,进而对其功能及作用机制进行研究。
  
  该方法快速有效,目前广泛应用于现代药物研发领域,是 计 算 机 辅 助 药 物 设 计( computer鄄aided drugdesign, CADD)中最重要的工具之一。
  
  特别地,基于分子对接方法的虚拟筛选已成为针对特定靶蛋白药物研发的必备流程之一近些年,分子对接方法在生物制药之外的很多领域同样获得了普遍关注。
  
  其中包括蛋白质工程(protein engineering)、生物修复(bioremediation)、生物传感器(biosensor)及纳米科学( nanoscience)等。
  
  需要注意的是现有的分子对接程序都是针对蛋白质与蛋白质、蛋白质与DNA/ RNA或者是蛋白质与小分子的相互作用发展而来的。
  
  而当所研究的配体不是上述的这些分子,运用分子对接方法时应当格外小心。
  
  例如,在纳米科学领域,由于纳米材料的一些特殊性质,现有的分子对接程序中的力场参数并不完全适用于蛋白质与纳米材料相互作用的研究。
  
  另外,目前已有大量的分子对接软件可供研究人员免费使用。据不完全统计,针对蛋白质和小分子的对接软件已经超过50种,如果包括蛋白质与蛋白质(DNA/ RNA)的分子对接软件,该数目会更大。
  
  如何恰当地选择运用分子对接及相关技术服务于生物制药之外的领域,研究者需要对分子对接的方法及原理有一定的了解。
  
  然而,据作者所知,在已发表的文献中还未曾有关于分子对接方法应用于生物制药之外领域的综述性文章,阻碍了其他领域的研究人员对分子对接方法的运用。
  
  本文将对分子对接的基本原理和方法进行较详细的介绍,并对目前主要的分子对接程序进行分类总结,然后简单介绍基于分子对接的一项重要技术,即虚拟筛选技术。
  
  最后结合已发表的文献,进一步阐述分子对接及相关技术在蛋白质工程、生物修复、生物传感器及纳米科学等领域的应用情况。
  
  本文将有助于更多的非生物制药领域研究人员快速准确地将分子对接方法应用到自己的研究工作当中。
  
  本原理分子对接方法是根据几何匹配和能量匹配原则,对于已知单体结构的蛋白质和配体,用来预测他们的结合模式及结合自由能。
  
  其思想可以追溯到一百年前Fischer提出的“锁钥模型冶,即蛋白质与配体的识别结合机制就如同锁和钥匙的关系,主要依赖几何匹配。
  
  然而,除了几何匹配外,蛋白质和配体相互作用界面的物理化学性质(静电、氢键、疏水等性质)对二者的结合同样起着至关重要的作用。另外, 锁钥模型冶假设蛋白质和配体的结合是一个刚性的过程,结合前后没有构象的变化。
  
  然而实际情况则是,蛋白质和配体的结合是一个动态过程,二者的构象都会发生一定的变化。
  
  基于此,Koshland于1958年提出了”诱导契合冶的匹配概念,指出蛋白质和配体的结合是一个相互适应的过程,蛋白质和配体在结合过程中将采取能与对方形成最佳匹配的构象,形成最优的结合模式。
  
  由于蛋白质与配体的结合过程是一个复杂的动态过程,出于简化的目的,目前的分子对接方法一般可被拆分成2个部分,即构象搜索和能量评估(用打分函数排序)。
  
  构象搜索是指对于给定的蛋白质和配体的单体结构,通过计算机算法产生各种可能的结合模式。
  
  在能量评估过程中,运用设计好的打分函数对前面产生的各种可能的结合模式进行打分排序,获得分值最好的复合物结构对应的是蛋白质和配体的最佳结合模式,该分值则对应于二者的结合自由能。
  
  下面将分别对构象搜索和打分函数进行介绍。
  
  构象搜索从蛋白质和配体的单体结构出发,构象搜索算法力求在有限的计算时间内尽可能地生成更多的可能的结合模式。
  
  根据具体的研究体系和研究目的的不同,可采用不同的搜索算法。
  
  目前的分子对接方法中的搜索算法大致可以归为2类:
  
  全局搜索算法和启发式搜索算法。
  
  全局搜索算法,顾名思义,即对复合物的整个构象空间进行详尽的全局搜索。
  
  一个典型的算法是蛋白质-蛋白质对接程序ZDOCK中的快速傅立叶变换(fast fourier transform,FFT)算法。
  
  该算法系统地考虑配体相对蛋白质的3个平移自由度和3个转动自由 度。
  
  类 似 的 蛋 白 质-蛋 白 质 对 接 程 序 还 有HEX和FRODOCK中的基于球面傅立叶变换(spherical fourier transform鄄based)的搜索算法。
  
  虽然这些算法能快速地对复合物构象空间进行全局搜索,但是它们都没有考虑蛋白质和配体自身的柔性,即这些搜索算法对应的基本是刚性对接。
  
  该类搜索算法一般用于结合位点(蛋白质与配体的结合部位)未知的研究体系。
  
  启发式搜索算法是指对复合物的三维坐标进行随机的改变而得到新的构象,然后根据一定的准则对新构象进行取舍。
  
  目前分子对接方法中常用的启发式算法有遗传算法(genetic algorithm,GA)、蒙特卡洛(Monte Carlo,MC)算法等。
  
  遗传搜索算法是模仿自然界中生物的遗传和进化过程,对多极值优化问题的解集合进行选择、杂交和突变等操作,使得解集合不断优化,直至收敛于全局最优解或近似全局最优解。
  
  具有代表性的是蛋白质-小分子对接程序 中的拉马克遗传算法蒙特卡洛算法是一种模拟玻耳兹曼分布的随机搜索算法。
  
  其基本思想是按照Metropolis采样准则产生一组满足波尔兹曼(Boltzmann)分布的样本序列,并计算所有样本的数学平均值,当样本数足够多时,该数学平均值趋近系综平均值。 Rosetta Dock[15]中所采用的就是蒙特卡洛搜索算法。
  
  理论上启发式搜索算法同样可以应用于全局搜索,但出于计算时间的限制,该算法更多地被用于局部搜索。
  
  例如蛋白质-小分子结构预测中,已知结合位点,我们则可以将搜索范围限制在结合位点附近,这时运用启发式搜索算法可以充分考虑配体的柔性,蛋白质的柔性也可以部分地(如残基侧链的柔性)被考虑进来。
  
  打分函数一个成功的分子对接程序需要一个合理敏感的打分函数用于对搜索算法产生的复合物构象进行打分排序,以挑出近天然结构。
  
  目前的打分函数大致可以归为3类:
  
  基于物理的打分函数、基于经验的打分函数和基于知识的打分函数。基于物理的打分函数是指利用“热力学主方程冶进行自由能预测并打分,具体来说是基于力场(如Amber, CHARMM等)的结合自由能计算方法。
  
  该类打分函数同时考虑了分子内能、溶剂效应和熵效应,对结合自由能的计算相对准确,但是计算十分耗时。
  
  为了加快运算速度,这类方法大多采用预先计算的网格近似法。
  
  针对蛋白质-小分子的分子对接程序DOCK和GOLD中就含有该类打分函数。
  
  基于经验函数所制定的打分函数考虑了多种因素,如残基成对偏好性、几何互补性及静电、氢键、疏水相互作用能等。
  
  与基于物理的能量函数的打分相比,基于经验的能量打分函数的求和中各项要加适当的权重,权重系数通过回归方法从实验数据中拟合得到。
  
  与基于物理的打分函数相比,计算这类打分函数的速度明显提高,因此很多分子对接程序都采 用 该 类 打 分 函 数,包 括Flex X、 LUDI、ZDOCK、Rosetta Dock等。
  
  但该类打分函数也存在着对分解形式和产生权重系数的训练数据集依赖的弊端。
  
  基于知识的打分函数是利用Boltzmann分布对已有的蛋白质结构数据库分析而获得,具体来说是分析实验测得的复合物结构,从中提取相互作用规律。
  
  目前应用比较普遍的有残基-残基接触势、残基成对偏好性和原子-原子接触势等。
  
  例如蛋白质小分子的分子对接程序 就采用了基于原子对接触势的打分函数。
  
  该类打分函数计算速度快且成功率高,但是往往依赖于已知的蛋白质结构数据,且很难对具体的相互作用细节进行分析。
  
  主要的分子对接程序经过数十年的发展应用,特别是药物研发的推动作用,世界各国的研究人员已经发展出相当数量的分子对接程序,其中一些已经成为成熟的商业软件。
  
  为了方便非生物制药领域的研究人员选择恰当的分子对接程序,表1列出了目前常用的一些分子对接程序,并对它们的算法特点及适用范围加以概括。
  
  虚拟筛选技术分子对接方法除了可以用于研究给定的一对蛋白质和配体的相互作用机制之外,另一个重要的应用则是虚拟筛选(virtual screening)。
  
  在药物研发过程中,一旦与某种疾病相关的靶蛋白被确定,接下来的过程则是寻找能与靶蛋白相互作用的配体分子,用于调控靶蛋白的功能,从而达到治疗疾病的目的。
  
  但如何搜索、设计能与靶蛋白有效结合的配体分子一直是药物研发中的重点,同时也是难点,而虚拟筛选技术在该过程中发挥了重要作用。
  
  所谓虚拟筛选是指对于给定的靶蛋白,运用分子对接方法将数据库中的配体(通常为小分子)逐个对接到靶蛋白的结合位点附近,计算每个配体与靶蛋白的结合自由能值(打分函数),并用该值对数据库中的配体分子进行排序,排在前面的配体分子将进一步用生物实验来确定其与靶蛋白的结合能力。
  
  这一过程可以有效地将搜索范围从百万量级缩小到数十到数百个潜在有效的配体分子,在提高新药研发效率的同时还大大降低了研发的费用。
  
  相对与上述传统的虚拟筛选,近些年科学家们又提 出 了 反 向 虚 拟 筛 选 的 概 念( inverse virtualscreening)。
  
  所谓反向虚拟筛选,是指对于给定的配体分子,运用理论计算方法搜索能与之结合的靶蛋白,对配体分子的靶蛋白的确定有着重要的理论和实际意义。
  
  例如,在新药研发过程中,对于有活性的潜在药物分子,如果能够事先预测出能与之结合的除靶蛋白之外的蛋白质受体,将有效避免该配体分子潜在的毒副作用,进而大大提高临床实验的成功率,而毒副作用正是大量药物分子无法通过临床试验的主要原因。
 
  参考文献:
 
  [1] BROOIJMANS N, KUNTZ I D. Molecular recognition anddocking algorithms [J]. Annual Review of Biophysics andBiomolecular Structure, 2003, 32(1): 335.
  [2] SOUSA S F, FERNANDES P A, RAMOS M J. Protein鄄ligand docking: current status and future challenges [J].Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 2006,65(1): 15.  

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