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中枢神经系统治疗中右美沙芬的最新研究成果

来源:原创论文网 添加时间:2019-01-17

摘要

  右美沙芬属于一种非阿片类止咳药,已经有50余年历史。右美沙芬和左旋对映体左美沙芬是右甲吗楠的两个对映异构体,而右甲吗楠是一种吗啡衍生物[2]。其实,右美沙芬是一种低亲和力的非竞争性N-甲基-D天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体抑制剂[4],低亲和力使其耐受性更佳[5]。右美沙芬作为非处方药(OTC)在全球范围内广泛应用,尽管在治疗剂量下(60-120mg/d,分次服用)不显现出来明确的中枢药理毒理作用(如痛觉丧失、呼吸抑制、成瘾性等),但在高剂量下(标签剂量的5-10倍)可表现出解离性,类似于其他NMDA受体抑制剂(如氯胺酮、苯环利定)[1,3]。

  本文检索1998~2018年4月期间,PubMed、Medline、Embase数据库中右美沙芬作用于神经系统异常的动物研究和临床研究成果,已有很多癫痫、脑外伤、脑卒中、疼痛等试验模型研究表明右美沙芬具有抗癫痫及神经保护的作用[6]。不仅如此,右美沙芬联合奎尼丁(一种CYP2D6抑制剂),已被美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗强哭强笑症等假性延髓麻痹(pseudobulbar affect,PBA)相关症状[7]。,越来越多的临床前研究和临床研究证实右美沙芬的中枢活性,阐明右美沙芬已知的中枢作用机制及神经系统再利用途径对于治疗中枢神经系统(CNS)具有重要意义和广阔前景。

  1、止咳

  1954年右美沙芬作为镇咳药物申请专利,1958年FDA批准右美沙芬作为OTC药物上市,其镇咳作用强度与处方药物可待因相近[8]。由于在止咳剂量(10-30mg)不具有上瘾性,不易引起便秘、镇静、呼吸抑制等副作用,右美沙芬比可待因更具优势。推荐剂量右美沙芬的不良反应少见而轻微,可能出现恶心、困倦和头晕[9]。

  右美沙芬作用于脑干的咳嗽中枢而不是通过外周途径来镇咳[10],其精确的药理作用机制至今尚不明确,也可能与阻滞NMDA受体[11]、激动σ-1[12]和5-HT1B/D[13]受体作用相关。在临床前研究特定的咳嗽模型中,以上受体的选择性配体可独立展现出镇咳作用,而后两种受体的药理性拮抗剂可阻断右美沙芬的镇咳作用[14]。

中枢神经系统治疗中右美沙芬的最新研究成果

  2、强哭强笑症

  在2010年和2013年,FDA和EMA分别批准了右美沙芬联合奎尼丁治疗假性延髓麻痹引起的强哭强笑症。FDA批准的联合剂量为20/10mg,EMA批准的联合剂量为20/10mg和30/10mg。强哭强笑症是指突发的、无法预期的、不受自主控制的哭泣、大笑或其他情绪表现,常继发于中枢神经系统疾病或脑外伤。其发病率在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(俗称“渐冻症”,ALS)和脑卒中中高达50%,阿尔兹海默病(AD)39%,多发性硬化(MS)10%-29%,帕金森病(PD)5%-17%,脑外伤(TBI)5%-11%[7]。

  PBA的病理生理机制与脑干运动神经核的皮质抑制能力减弱相关,使得情绪表达的抑制机制受到干扰。神经影像学研究和药物疗效的药理学研究证实,此病患者存在神经递质功能紊乱,如5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)减少,谷氨酸异常增多等。5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、三环类抗抑郁药、左旋多巴和抗谷氨酸制剂对PBA的治疗作用支持了这个假说,但对这些药物都是标签外适应症(off-label)[7]。

  右美沙芬/奎尼丁是目前唯一FDA批准用于治疗PBA的药物,其安全性及有效性已被证实[15]。该药获批主要基于一项纳入326例患者(283例完成)的12周随机双盲安慰剂对照临床试验[16],研究表明,在伴发PBA的MS或ALS患者中,与安慰剂组相比,DM/奎尼丁组PBA发生率下降49%,且DM/奎尼丁组更多患者症状得到缓解(51%vs.29%)。常见的不良反应是跌倒、头晕、头痛、恶心、腹泻和乏力,但与安慰剂组相比发生率均无显着性差异。一项近期研究[17]纳入553例患者(296例完成),给予52周更大剂量的右美沙芬/奎尼丁治疗(30/30mg,每天两次),证实了长期给药的安全性。此研究报道不良反应发生率由高到低依次为恶心(11.8%)、头晕(10.5%)、头痛(9.9%)、嗜睡(7.2%)、疲乏(7.1%)、腹泻(6.5%),以及口干(5.1%)。大多数不良反应发生在疗程初期,程度轻到中度,不导致停药。

  右美沙芬的药理特性决定了其缓解PBA的作用。右美沙芬可通过与5-HT转运体(serotonin transporters,SERT)受体和5-HT1B/D受体结合,调节5-HT水平。大鼠脑干病理研究证实右美沙芬可增加5-HT释放[18]。值得注意的是,脑干和小脑的神经元密布σ-1受体,σ-1受体激动剂可抑制NMDA受体的活性并降低谷氨酸释放[19]。也就是说,右美沙芬不仅可以直接抑制NMDA受体,还可通过与σ-1受体结合进而降低NMDA受体的活性。此外,大鼠试验证实σ-1受体激动剂可促进5-HT神经元[20]和DA释放[21]。

  3、抑郁症

  目前广泛应用的SSRIs类抗抑郁药物的作用机制相近,此类药物特点是需要数周至数月时间起效,对约1/3患者无效[22]。而DM起效较快(24h之内)[23],对于治疗抵抗的抑郁症个例依然有效。由于滥用倾向和属于标签外适应症,其抗抑郁的用法受到限制[24]。一项回顾性研究表明[25],对于治疗抵抗的双相情感障碍或单向抑郁症患者,服用DM/奎尼丁或DM单药给药剂量加倍,可在1-2d内获得情绪改善。DM除了具有调节5-HT水平、DA水平的作用之外,有研究表明还可以与去甲肾上腺素转运体(norepinephrine transporter,NET)弱结合,具有调节去甲肾上腺素(NE)再摄取的能力[26]。然而这些机制与起效快速并无相关。

  区别于现有其他药物的是,DM是σ-1受体竞争性激动剂[20],σ-1受体可调节单胺神经递质水平,主要参与DM快速起效[27]。除此之外,氨甲基膦酸(AMPA)受体对于抗抑郁快速起效也起到关键作用[29]。最新研究[30]提示DM可以调节AMPA活性,但并非直接与AMPA结合,而是通过σ-1受体配体发挥调节AMPA的mRNA和蛋白质表达水平的作用。另外,谷氨酸能功能紊乱也被证实与抑郁症的发病相关,DM的调节谷氨酸能作用也可能促进抗抑郁作用[28]。然而NMDA受体特定亚型在抗抑郁药理机制中的具体作用依然有待确定。

  神经适应性被认为是抗抑郁治疗的最后途径,是常用抗抑郁药起效延迟的主要原因之一[31]。一些研究证实调控神经适应性的重要因子是脑源性神经生长因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)[32]。在一项双盲研究中[33],纳入I型或II型双相障碍患者,给予安慰剂或DM联合丙戊酸钠(VPA)治疗,入组患者的基线血浆BDNF水平相比健康人更低。对入组者给予12周的DM(60mg/d)+VPA或安慰剂+VPA治疗,与安慰剂对照组相比,试验组研究结束时血浆BDNF水平显着更高。在大鼠实验中[34],AMPA受体可在数小时内调节BDNF的mRNA表达,因此DM可促进神经适应性,与常规抗抑郁药相比疗程更短和起效时间更快。此外,有研究提示DM还对其他一些受体具有抑制作用[26],包括α2受体、烟碱受体等,对于抗抑郁疗效可能有增强作用。

  多样的受体活性调节作用为DM快速发挥抗抑郁疗效提供了药理学基础。DM主要通过调节单胺能系统(5-HT、DA、NE)和谷氨酸系统发挥作用,σ-1受体和AMPA受体激动作用使其起效比传统抗抑郁药更快。

  4、脑外伤(Traumatic brain injury,TBI)

  DM对于TBI的应用目前依然有限,首先DM对于继发于TBI的PBA具有治疗作用(见2 强哭强笑症),可改善患者的生活质量。不仅如此,在直接的脑组织破坏(原发性物理创伤)之后数小时、数日、数周可能出现继发性创伤,机制包括谷氨酸中毒、皮质传播去极化(cortical spreading depolarization,CSD)、氧化应激、炎性反应等,最终导致神经组织退变和功能丧失[35]。文献报道一例脑外伤患者出现了脑组织缺氧、难治性癫痫等症状,DM治疗48h之内脑电图恢复正常,72h之内抽搐缓解[36]。

  DM可能减轻继发性创伤并改善预后,两个主要的作用机制是抑制NMDA受体和激动σ-1受体[35]。在大鼠弹道脑外伤[37]临床前研究中,DM可减轻轴突纤维退变,改善认知和运动功能[37]。在大鼠重击脑外伤后[38],DM可防止CSD和继发的细胞水肿和凋亡,而此作用可被σ-1受体拮抗剂阻断。此外,DM还可能通过抗炎机制发挥神经保护作用。NMDA受体介导的小神经胶质细胞激活可激发炎性应激损伤,炎性应激损伤又会进一步激活小神经胶质细胞和IL-1β、脂多糖(LPS)等炎性因子的失访,DM可阻断这种循环瀑布效应[39]。一项更新的研究表明,受皮质撞击外伤后的大鼠,立即给予30mg/kg右美沙芬腹膜腔内注射,可显着地降低脑水肿和神经功能缺陷,并促进神经元存活[40]。

  DM另一个作用是减少活性氧自由基,在大鼠实验中与对照组相比,DM可减弱细胞外调节激酶(extracellular regulated kinase 5,ERK5)的激活,ERK5激活与氧自由基产生途径密切相关,这可能是DM缓解氧化应激造成脑损伤的作用机制(之一),该研究作者报道DM抑制ERK5激活的作用程度与硝苯地平相近[41]。而DM其他的脑神经保护作用,如钙调节、线粒体功能失调等[42],以及DM用于TBI后神经保护治疗时间窗,需要更多的临床研究来揭示和验证。

  5、癫痫

  临床研究证实DM对于难治性癫痫具有疗效。一项研究纳入16例难治性部分性癫痫患者,以右美沙芬作为附加药物(给予右美沙芬160或200mg/d,共8周),提高了癫痫的控制率[43]。该研究报道右美沙芬不影响其他抗癫痫药物的血药浓度。DM抗癫痫的机制尚不清楚。需要特别注意的是,在非常高的给药剂量下,右美沙芬可能诱发癫痫[44],特别是对于右美沙芬依赖的患者。出现矛盾药理作用的可能机制包括[1]:1)非竞争性NMDA拮抗剂,如传统的抗癫痫药物,也会在中毒剂量下引起临床或生物电层面的药源性癫痫;2)理论上,DM也可能降低传统抗癫痫药物的血药浓度和疗效。除了外伤后癫痫,在啮齿类动物试验中,DM对各种试验因素,如NMDA、声音、茶碱、戊四唑、可卡因、红藻氨酸等诱发的癫痫均表现出强大的作用。

  谷氨酸失调机制参与了癫痫的起病和进展。包括细胞外谷氨酸浓度升高、谷氨酸转运体异常造成谷氨酸能过多或过度兴奋[45]。DM可通过减弱谷氨酸能系统的兴奋性起到抗癫痫作用[46]。DM还可以阻断NMDA诱导的去极化,在一项体外研究中,一系列NMDA受体拮抗剂均可以很好地阻断大鼠大脑皮层的癫痫样活动[47]。

  6、甲氨蝶呤中枢毒性

  大剂量静脉注射甲氨蝶呤或鞘注甲氨蝶呤后出现中枢毒性是严重不良反应之一,临床可表现为急性、亚急性和慢性过程[48]。急性中枢毒性反应在给药后数小时内发生,常表现为类似化脓性脑膜炎的症状,意识障碍、头痛、恶心、呕吐、眩晕等,上述症状通常是一过性的,不遗留长期神经功能缺损[48]。亚急性和慢性中枢毒性可在给药后数日或数周发生,个别病例在给药后数月或数年发生,可进展加重至昏迷或死亡。亚急性中毒的患者可出现类似脑卒中的症状,如偏瘫、失语、构音障碍、吞咽困难和复视等[48]。慢性中毒可表现为认知障碍、运动障碍或肌肉痉挛[48]。

  右美沙芬治疗甲氨蝶呤中枢毒性前景广阔,特别是对于亚急性中枢毒性。甲氨蝶呤引起中枢毒性的机制为同型半胱氨酸(Homocysteine, HCY)诱发的N-甲基-D天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate,NMDAR)激活[49]。四氢叶酸为HCY转化为蛋氨酸的关键物质,甲氨蝶呤在拮抗叶酸的同时,间接拮抗HCY代谢,引起脑内HCY升高,已有研究发现MTX相关中枢毒性的患者血浆及CSF中HCY水平显着升高[50]。NMDAR广泛分布于脑,HCY作为NMDAR的兴奋剂,其存在可通过激活NMDAR引发一系列中枢神经系统异常。有病例报道甲氨蝶呤相关中枢毒性患者脑电图呈"δ刷"表现,类似抗NMDAR脑炎的特异性表现,进一步证实NMDAR可能介导了MTX的中枢损害[49]。右美沙芬是NMDA受体的非竞争性拮抗剂,可逆转或减弱甲氨蝶呤的中枢损害。

  1999年美国风湿病学会(American College of Rheumatology)学术年会首次报告了以右美沙芬治疗甲氨蝶呤的中枢毒性,22/26名患者口服右美沙芬之后中枢症状完全缓解。2002年,Drachtman[52]报告了5例MTX化疗引起的中枢毒性,通过右美沙芬成功治疗,无遗留症状。2014年,Maryam[53]报告了17例患者,提示右美沙芬可以有效治疗MTX化疗相关中枢毒性,安全性良好。尽早开始右美沙芬治疗(<24h)可缩短病程,其中2例在随访期间没有获得完全缓解。其中一例9年后依然存在共济失调、语言和学习能力障碍;另一例4个月后遗留左侧肢体无力。随后一些病例报告,均取得了完全缓解[49,50,54]。

  目前已发表的以右美沙芬治疗MTX化疗相关严重中枢毒性反应的病例共26例,成人患者(≥18岁)6例[52,53,54]。26例患者在给予MTX静注或鞘注之后2-14d出现中枢毒性症状,表现有言语障碍、肢体运动和感觉障碍、意识障碍等。给予右美沙芬1-6mg/kg.dpo,平均起效时间10.1h(0.2-48h),平均缓解时间10.8d(0.5– 56d)。

  7、小结

  临床前研究证实了右美沙芬是NMDA受体的低亲和力非竞争性拮抗剂,同时是σ体1受体的高亲和力激动剂,通过这两个主要机制,右美沙芬具有CNS药理作用。右美沙芬治疗指数高的特性使其中枢应用具有可能性。但右美沙芬代谢较快,作用靶点较多,其在临床前研究中展现的极高有效性安全性能否在临床研究中重复尚需要样本量大、前瞻性的临床研究提供群体药代药动学数据。已经有一些临床研究进行了成功尝试的案例,提示右美沙芬对于CN疾病的治疗作用具有前景。

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